Ethnicité et réponse aux médicaments : différences génétiques et métaboliques

Vous avez peut-être remarqué que deux personnes prenant le même médicament à la même dose n’ont pas le même résultat. L’une guérit, l’autre souffre d’effets secondaires graves. Ce n’est pas toujours une question de dose ou de non-respect du traitement. Parfois, la réponse dépend de l’ethnicité - pas comme un label social, mais comme un reflet de différences biologiques profondes, ancrées dans notre ADN.

Les gènes qui décident comment votre corps traite les médicaments

Votre corps ne traite pas tous les médicaments de la même manière. Il utilise des enzymes, comme des outils spécialisés, pour les décomposer, les activer ou les éliminer. Ces enzymes sont produites selon des instructions codées dans vos gènes. Et ces gènes varient d’une population à l’autre.

Le cytochrome P450, un groupe d’enzymes, est responsable de la métabolisation de près de 70 % des médicaments courants, notamment les antihypertenseurs, les anticoagulants et les antidépresseurs. Parmi eux, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 sont les plus importants. Leur activité peut être faible, normale, élevée, ou même excessive, selon les variantes génétiques que vous avez héritées.

Par exemple, la variante CYP2C19*2, qui réduit l’efficacité du clopidogrel (un antiplaquettaire utilisé après une crise cardiaque), est présente chez 15 à 20 % des Asiatiques de l’Est, mais seulement chez 2 à 5 % des Africains-Américains. Cela signifie qu’un patient japonais pourrait ne pas bénéficier du traitement standard - même s’il le prend correctement.

Des réponses cliniques différenciées, pas des généralités

Ces différences génétiques se traduisent par des réponses cliniques réelles. Les Africains-Américains, par exemple, répondent moins bien aux inhibiteurs de l’ECA, un type courant de médicament contre l’hypertension. En 2005, la FDA a approuvé un traitement spécifique - une combinaison d’isosorbide dinitrate et d’hydralazine - exclusivement pour les patients africains-américains atteints d’insuffisance cardiaque. Les études ont montré une réduction de 43 % de la mortalité chez ceux qui le prenaient, par rapport au traitement standard.

Mais attention : cela ne veut pas dire que tous les Africains-Américains ne répondent pas. En réalité, 30 à 40 % d’entre eux réagissent parfaitement bien aux inhibiteurs de l’ECA. Et inversement, certains Blancs d’origine européenne ne répondent pas du tout. C’est là que le piège se cache : utiliser l’ethnicité comme un raccourci peut laisser des patients derrière - ou les exposer à des risques inutiles.

Un risque mortel caché dans un gène

Certains gènes peuvent rendre un médicament dangereux, voire mortel, pour certains groupes. L’exemple le plus connu est l’HLA-B*15:02. Cette variante augmente le risque de réactions cutanées sévères - comme le syndrome de Stevens-Johnson - à la carbamazépine, un anticonvulsivant, par un facteur de 1 000.

Cette variante est présente chez 10 à 15 % des Chinois Han, Thaïlandais et Malaisiens. Elle est quasiment absente chez les Européens, les Africains et les Japonais. En Thaïlande et en Chine, il est désormais obligatoire de faire un test génétique avant de prescrire la carbamazépine. Aux États-Unis, les recommandations existent, mais la mise en œuvre est inégale. Entre 2010 et 2020, 1 247 réactions graves ont été signalées dans les populations asiatiques, malgré les alertes.

Cela montre une vérité incontournable : la génétique, pas l’ethnicité, est la clé. Un patient d’origine asiatique sans ce gène est en sécurité. Un patient blanc avec ce gène - même rare - est en danger. Le gène compte. La couleur de peau, non.

Les limites des catégories raciales

Les catégories d’ethnicité utilisées en médecine - « Africain », « Asiatique », « Blanc » - sont des constructions sociales. Elles ne reflètent pas la réalité biologique. La diversité génétique à l’intérieur de l’Afrique est immense. Un Nigérian et un Khoisan (un groupe autochtone d’Afrique australe) sont plus différents génétiquement l’un de l’autre que chacun ne l’est d’un Européen.

Des études montrent que l’ascendance génétique - c’est-à-dire la proportion réelle d’ADN hérité de différentes régions du monde - prédit mieux la réponse aux médicaments que l’auto-déclaration raciale. Par exemple, chez les patients asthmatiques, le niveau d’ascendance africaine prédit mieux la faible réponse à l’albutérol (un bronchodilatateur) que l’étiquette « Africain-Américain ».

C’est pourquoi les experts comme la Dr. Sarah Tishkoff et la Dr. Julie Johnson insistent : « Utiliser la race comme un substitut à la génétique, c’est risquer de perpétuer des inégalités, pas de les résoudre. »

La médecine personnalisée : l’avenir, pas une option

Le futur n’est pas de prescrire différemment selon l’ethnicité. C’est de prescrire différemment selon le gène.

Des programmes comme PREDICT à Vanderbilt ou le programme de génomique du Mayo Clinic ont génotypé plus de 100 000 patients. Résultat : une réduction de 28 à 35 % des effets secondaires graves. Le système de santé américain a commencé à exiger des données pharmacogénomiques dans les essais cliniques. En 2022, 78 % des nouvelles demandes d’autorisation de mise sur le marché incluaient ces données - contre 42 % en 2015.

La FDA a déjà mis à jour plusieurs labels pour remplacer les recommandations basées sur la race par des exigences de test génétique. Pour l’ivacaftor, un traitement pour la mucoviscidose, il n’est plus question de « race » : seul le type de mutation CFTR compte.

Les obstacles : accès, coût et formation

Pourquoi cette révolution ne s’est-elle pas encore généralisée ? Trois freins principaux.

Premièrement, les tests génétiques coûtent entre 1 200 et 2 500 dollars. Ils ne sont disponibles que dans 37 % des hôpitaux américains. Deuxièmement, les médecins n’ont pas été formés à les interpréter. Il faut 8 à 12 heures de formation pour maîtriser les recommandations de la CPIC (Consortium d’implémentation de la pharmacogénétique), qui a publié 27 lignes directrices pour des gènes et des médicaments spécifiques.

Troisièmement, les bases de données génétiques sont déséquilibrées. Seuls 19 % des participants aux études de génomique mondiale sont d’origine non européenne. Cela signifie que les algorithmes de prédiction sont moins précis pour les populations africaines, latino-américaines ou autochtones.

Que faire maintenant ?

Si vous êtes patient : demandez si un test pharmacogénomique est pertinent pour votre traitement, surtout si vous avez eu des effets secondaires graves ou si un médicament ne fonctionne pas malgré une bonne observance.

Si vous êtes médecin : ne vous contentez pas de l’ethnicité. Posez-vous la question : « Est-ce que ce patient a un gène connu pour affecter ce médicament ? » Utilisez les lignes directrices de la CPIC. Encouragez les tests quand ils sont disponibles.

L’objectif n’est pas de diviser les patients par groupe. C’est de les traiter comme des individus - avec leur propre code génétique, leur propre métabolisme, leur propre histoire biologique.

La voie vers une médecine juste

La recherche de l’All of Us, un programme du NIH qui a recruté 3,5 millions de personnes, vise à combler le fossé. 80 % des participants sont issus de minorités raciales ou ethniques. Ce sont eux qui vont permettre de construire des outils de prédiction précis pour tous.

Le prochain pas ? Des scores de risque polygénique, qui analysent des centaines de gènes à la fois, et non un seul. Des études montrent déjà qu’ils améliorent la précision du dosage de la warfarine de 40 à 60 % par rapport aux méthodes basées sur la race.

La médecine ne doit plus se fier aux apparences. Elle doit se fier aux données. Et ces données, elles sont dans votre ADN - pas dans votre origine ethnique.